Носительство мутаций: наказание или награда?

Согласно общепринятой концепции медицины, болезнью (в общем понимании) можно назвать состояние организма, которое характеризуется отклонением от определенной «нормы».

И на первый взгляд можно очень просто четко определить где «норма», а где «патология». Например: хорошее зрение – это норма, плохое – патология; раздельные пальцы на руках и ногах норма, сросшиеся (синдактилия) – патология, и т.д. Ничего сложного, правда? Однако объективные наблюдения за мироустройством и усовершенствование научного знания о мире, в частности, развитие генетики (о которой пойдет речь), пошатнуло фундамент этой концепции, поскольку стало понятно, что четкого понятия «нормы» нет. И как говорил математик и философ Альфред Норт Уайтхед своим студентам: «Ищите простоту, но не доверяйте ей».

Еще в 1940-х годах Феодосий Доброжанский, украинский биолог, который эмигрировал в США, сформулировал концепцию, что генетическая изменчивость в природе является нормой, а не исключением. По сути Доброжанский понимал, что природная изменчивость является жизненно важным ресурсом. А что же лежит в основе такой изменчивости? Движущей силой природной изменчивости является ни что иное, как мутация ((лат. mutatio — изменение) — стойкое (то есть такое, которое может быть унаследовано потомками данной клетки или организма) изменение генетического материала).

При общении на бытовом уровне понятия «мутация», «мутант», «генетически модифицированный организм», как правило, имеют негативную окраску. Однако, с научной точки зрения все обстоит иначе и часто диаметрально противоположным образом.

Все ныне существующее биологическое разнообразие является продуктом различных мутаций, которые возникали в ответ на изменение среды обитания и задач, которые должен выполнить организм для обеспечения своего выживания.

Представьте себе, что было бы, если в популяции чернокожих людей (а первые люди были именно такими), которая расселилась с южных широт нашей планеты на северные, не родились бы «мутанты» с белым цветом кожи и, соответственно, вся популяция в последствии бы вымерла из-за дефицита витамина D в условиях скудной инсоляции данного региона. И эти «мутанты» и являются предками всех людей с белой кожей, поскольку только они были адаптированы к новым условиям жизни и смогли дать жизнеспособное потомство.

Строго говоря, любой живой организм является «мутантом» по отношению к своим родителям и всем особям данного вида. Между двумя представителями вида Homo sapiens, за исключением однояйцевых близнецов, найдется около трех миллионов генетических отличий. Ребенок не только получает некую уникальную комбинацию генетических вариантов от родителей, но еще около пятидесяти совершенно новых генетических вариантов, которых ни у кого из родителей не было.

В раде современных работ оценили долю участков ДНК человека, мутации которых вредны, и оказалось, что они составляют лишь около 6,5-10% генома человека. Единственным критерием «патологичности» (в упрощенном виде) мутации является то, что носители новых генетических вариантов вымирают, не оставляя жизнеспособного потомства и, таким образом, устраняются естественным отбором. Эта особенность естественной изменчивости относится не только к откровенно вредным мутациям, которые могут приводить к серьезным врожденным заболеваниям, но и к мутациям чуть менее вредным, делающим индивида слабее, глупее, менее устойчивым к инфекциям, более предрасположенным к раку и т.д. Оказывается, что «вредность» того или иного генетического варианта нередко зависит от условий, в которых живет его носитель. Так, в человеческой популяции очень распространены признаки с аутосомно рецессивным типом наследования (когда признак может проявиться только при условии одинаковых вариантов гена, унаследованных от отца и матери (т.е. проявляется только в гомозиготном состоянии)). Если мутация находится в гетерозиготном состоянии, и мутантному аллелю сопутствует нормальный функциональный вариант, то аутосомно-рецессивная мутация не проявляется. К таким признакам, например, можно отнести вариант гена пигмента радужной оболочки глаза, который кодирует голубой цвет. При наличии двух копий гена рецессивного голубого варианта пигмента человек будет иметь голубые (серые) глаза, а при наличии хотя бы одной копии доминатного варианта разные оттенки карего цвета.

Однако, часто по такому принципу наследуются многие тяжелые и довольно распространенные наследственные заболевания (известно более 1600 таких болезней): фенилкетонурия, муковисцидоз, нейросенсорная глухота, серповидноклеточная анемия, болезнь Тея-Сакса, Гоше, болезнь Ниманна — Пика и др. Также описано множество заболеваний и с другими типами наследования. Поскольку данные болезни были описаны при обследовании больных людей, часто имеющих несовместимые с жизнью патологии, на первый взгляд трудно предположить наличие какого - либо положительного влияния таких мутаций. Однако, при тщательном рассмотрении данной проблемы эти положительные эффекты были открыты.

В качестве примера рассмотрим серповидноклеточную анемию. Это наследственное заболевание вызывается мутацией гена гемоглобина, который расположен на 11-й хромосоме. Если обе копии гена испорчены, эритроциты принимают аномальную серповидную форму. Серповидные клетки могут закупоривать капилляры, ограничивая поток крови к тканям, что систематически приводит к сильным болевым ощущениям, а ряде случаев – к повреждению органов. Кроме того, люди с этим недугом чаще страдают от инфекционных заболеваний и имеют повышенный риск инсульта. При этом, человек не страдающий серповидноклеточной анемией, сам того не зная, может быть носителем одной испорченной копии гена гемоглобина. Такие люди здоровы, но если двое носителей мутации захотят завести ребенка, то с вероятностью 25% ребенок родится с анемией. Почему же вредная мутация не была устранена из популяции силой естественного отбора? При тщательном изучении этой проблемы оказалось, что иметь два испорченных варианта гена гемоглобина плохо, но одна испорченная копия дает человеку повышенную устойчивость к возбудителю малярии. Поэтому там , где малярии не бывает , испорченный аллель встречается редко, а там, где малярия распространена (например, в Африке), он встречается часто , но далеко не у всех.

Наиболее распространенным в Европе наследственным заболеванием является муковисцидоз*. Муковисцидоз регистрируется в большинстве стран Европы с частотой 1:2000 — 1:2500 новорождённых. В различных популяциях идентифицировано около 2000 мутаций гена муковисцидоза Следствием мутации гена является нарушение структуры и функции белка, получившего название муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости. При этом происходит сгущение секретов желез внешней секреции, затруднение эвакуации секрета и изменение его физико-химических свойств, что, в свою очередь, и обусловливает характерную клиническую картину заболевания*. Во многих странах, где эта патология распространена (и в Украине в том числе), проводится скрининг новорожденных по данному заболеванию для раннего выявления больных. По данным экспертов, поврежденный ген, вызывающий болезнь, носит в себе каждый 20-й европеец. Что же полезного в этом тяжелейшем заболевании и почему оно до сих пор не было элиминировано из популяции? Высказано предположение, получившее экспериментальное подтверждение, что особи гетерозиготные по мутациям гена муковисцидоза, т.е. скрытые бессимптомные носители заболевания, обнаруживают повышенную устойчивость к холере и другим кишечным заболеваниям, поскольку имеют более вязкие секреты, что препятствует быстрому обезвоживанию организму (основная причина смерти при тяжелых кишечных инфекциях). И, соответственно, возникновение и распространение данных мутаций относится к периоду массовых эпидемий кишечных инфекций, поскольку среди выживших людей чаще оказывались носители мутантных вариантов гена муковисцидоза. Также предполагается, что особи, гетерозиготные по мутантному гену муковисцидоза, имеют повышенную плодовитость в сравнении с популяцией в целом, при чем, прежде всего последнее относится к особям мужского пола.

Еще одним распространенным в нашей популяции наследственным заболеванием является фенилкетонурия**, обусловленное дефектом гена, который превращает аминокислоту фенилаланин в тирозин и встречается с частотой 1:7000 новорожденных. В связи с дефектом данной биохимической цепочки у людей с двумя «поломанными» вариантами гена возникает хроническая интоксикация избытком фенилаланина, что в первую очередь приводит к тяжелой умственной отсталости. В Украине проводится массовый скрининг новородженных для выявления детей с фенилкетонурией на первом месяце жизни и обеспечения их спецпитанием с исключением фенилаланина, что обуславливает сохранность интелекта и нормальное психическое развитие. Каковы же преимущества носительства данных дефектных генов? Для носителей мутантных вариантов гена отмечен протективный эффект от токсического действия охратоксина (токсины плесневых грибов, которые обитают на зерновых культурах и обладают сильной нефротоксичностью, поражают печень и органы ЖКТ, могут вызывать врожденные уродства у плода). Еще в 1977 году исследователи на основе наблюдения за семьями – носителями данного заболевания сделали выводы о сниженной частоте спонтанных абортов, повышенной плодовитости, а также выживаемости детей у носителей мутантных копий гена. Уже открыты другие генетические особенности, обуславливающие защиту от инфекционных заболеваний, например, ВИЧ и токсоплазмоз. Так, была обнаружен мутация гена CCR5 (одного из рецепторов на иммунных клетках), которая приводит к невосприимчивости к заражению ВИЧ, но при этом нарушает функциональную активность иммунных клеток.

Около 15% населения Европы имеют резус-отрицательный статус, т.е. у них поврежден ген, кодирующий резус – фактор. При этом функция резус-фактора является загадкой для современной медицины, поскольку резус-отрицательные люди успешно живут и без него. В 2008 году исследовательская группа из Пражского университета сделала заключение, что резус - положительные люди лучше защищены от егативного воздействия такого распространенного паразита как Toxoplasma gondii. Хотя заражение токсоплазмой чаще всего не вызывает у людей серьезных проблем со здоровьем (исключение составляет внутриутробное инфицирование, при котором могут быть поражены центральная нервная система, зрение, другие органы, вплоть до мертворождения), считается, что оно повышает риск шизофрении и депрессии, а также может нарушать координацию движений, из-за чего люди чаще попадают в автомобильные аварии.

* Муковисцидоз – характеризуется поражением желез внешней секреции. Заболевание встречается с частотой 1:2000-2500 детей. В клинической картине преобладают изменения органов дыхания и пищеварения. В протоках поджелудочной железы и бронхах скапливается вязкая слизь. У новорожденных из-за отсутствия фермента поджелудочной железы – трипсина. Меконий становится плотным, вязким, часто скапливается в тонкой кишке. Развиваются симптомы кишечной непроходимости: рвота, вздутие живота, не выделяется первородный кал. Как правило, присоединяется кашель с трудно отделяемой мокротой. В ряде случаев неоднократно может возникать необходимость в проведении реанимационных мероприятий. В основном лечении используют ферменты поджелудочной железы и диету с ограничением жира.

** Фенилкетонурия – наследственная болезнь, в основе которой лежит нарушение обмена аминокислоты фенилаланина (ФА), которая накапливается в крови и спинномозговой жидкости, вызывает поражение нервной системы. Частота ФКУ среди новорожденных 1:5000-8000. Отставание в развитии ребенка выявляется во втором полугодии жизни. Примерно у 60% больных отмечают олигофрению (идиопатию), у остальных - менее выраженные умственные нарушения. Раннее выявление ФКУ у новорожденных, своевременное и правильное лечение таких больных с первых дней жизни предупреждает задержку умственного развития детей и обеспечивает практически полную медико-социальную адаптацию таких пациентов в семье и обществе.

Диетотерапия – единственный эффективный метод лечения классической ФКУ.

ИСТОЧНИКИ:

1. Сідхарха Мукерджі. Ген. Надзвичайна історія. - 2017. -767с.

2. Александр Панчин. Сумма Биотехнологии. - 2018. - 432с.

3. Иващенко Татьяна Эдуардовна. Муковисцидоз, молекулярный анализ гена, разработка новых подходов диагностики и генотерапии/дис.док.биол.наук. - 2000 /http://www.dissercat.com/content/mukovistsidoz-molekulyarnyi-analiz-gena-razrabotka-novykh-podkhodov-diagnostiki-i-genoterapi

4. L F Saugstad. Heterozygote advantage for the phenylketonuria allele.J Med Genet. 1977 Feb; 14(1): 20–24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1013500/

Сайт українською - у розробці
Центру потрібна Ваша допомога! Якщо Ви маєте
відповідний перекладацький досвід, або маєте
бажання допомогти на волонтерській основі,
будь ласка напишіть нам.
Перекладемо разом цей сайт українською!